INTERVIEW

Due to the overwhelming response to X-ZELL’s recent Live Sessions tour around Germany, we sat down with X-ZELL Founder & CEO, Dr Sebastian Bhakdi, to interview him in his native language. 

Singapur, Februar 2020 – Der deutsche Arzt Dr. Sebastian Bhakdi (44) ist dabei, die Krebsfrüherkennung zu revolutionieren. Nach Jahren der Forschung ist es ihm gelungen, eine extrem seltene Zellart im Blut nachzuweisen, die in der klinischen Routine lange Zeit als unauffindbar galt. Sie soll bösartige Krebserkrankungen schon im Frühstadium bloßlegen und Medizinern damit ganz neue Handlungsspielräume geben. Zu gut, um wahr zu sein? Der Gründer glaubt, dass die Marktreife nur eine Frage der Zeit sei.  

X-ZELL ist den vergangenen Jahren mehrfach unter die 50 innovativsten Gesundheitstechnologie-Firmen Asiens gewählt worden. Wie würden Sie X-ZELL in zwei bis drei Sätzen beschreiben?
Bei X-ZELL dreht sich alles um einfache, schmerzfreie und vor allem verlässliche Krebsfrüherkennung. Nach Jahren der Forschung haben wir einen Weg gefunden, normale Blutproben auf eine extrem seltene Zellart hin zu untersuchen, die von Tumoren schon in den frühsten Entwicklungsstadien direkt in das Blut des Patienten abgeschieden werden. Dazu kombinieren wir neuartige Analysemethoden mit den Möglichkeiten künstlicher Intelligenz – und zwar so, dass alle Menschen Zugang dazu haben, und nicht nur die, die es sich leisten können.

Der Kampf gegen den Krebs liegt uns also sprichwörtlich im Blut?
Genau. Der klassische Bluttest hat den Vorteil, dass er weitestgehend schmerzfrei ist und kaum Nebeneffekte hat – außer dem ein oder anderen blauen Fleck vielleicht. In unserem Fall suchen wir nach sogenannten zirkulierenden Endothelzellen, im Englischen auch mit tCEC abgekürzt. Wenn bösartige Tumore heranwachsen, bilden sie schon früh eigene Blutgefäße, die sie mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Dieses Kapillarnetz ist oft nicht vollständig ausgeprägt, sodass einzelne Zellen – insbesondere die der Gefäßinnenwand – in das Blut des Patienten abgestoßen werden und dort frei zirkulieren. Diese Zellen, oder auch Biomarker, machen wir uns als natürliches Krebsfrühwarnsystem zu Nutze. Der Prozess wird oft auch als „Liquid Biopsy“ bezeichnet.

Das klingt spannend. Aber hat man das alles nicht schon einmal gehört? Zellen, die im Blut zirkulieren und Tumore im Frühstadium entlarven…
Das stimmt. Wenn Sie Krebsfrüherkennung oder auch Liquid Biopsy googlen, gibt es da bereits einige Lösungsansätze. Die meisten spezialisieren sich auf im Blut zirkulierende DNA-Fragmente, die Rückschlüsse auf Krebs geben sollen. Andere versuchen, die Krebszellen selbst zu finden – im Prinzip so wie X-ZELL auch. Den Unterschied machen der Fokus auf tCEC, und die dahinterliegende Technologie.

Und wo genau liegt der Unterschied? Warum glauben Sie, dass ausgerechnet Sie auf das richtige Pferd setzen?
Der Stand der Forschung spricht für X-ZELL. Die DNA-Methode zum Beispiel ist interessant, aber für die Früherkennung nicht geeignet. Zum einen haben vergleichende Studien festgestellt, dass die von Tumoren stammenden DNA-Bruchstücke, die man mit der heutigen Technologie im Blut finden kann, oft nur dann in Erscheinung treten, wenn der Tumor schon im fortgeschrittenen Stadium ist. Daher werden diese Systeme oft nur behandlungsbegleitend eingesetzt. Zum anderen ist es noch nicht belegt, dass DNA-basierte Testmethoden auch über unterschiedliche Ethnien hinweg funktionieren – die Forschung steht hier noch ganz am Anfang. Unser Ziel ist es, den Krebs so früh wie möglich und über alle Nationalitäten hinweg zu entdecken, daher ist die DNA-Lösung für uns einfach nicht praktikabel. Dasselbe gilt auch für die anderen uns bekannten Zelltypen, die man im Blut finden kann. Die Forschungsergebnisse der letzten 20 Jahre haben gezeigt, dass sie schlichtweg zu spät in das Blut abgegeben werden und sich daher nicht für die Früherkennung eignen. Bei tCEC wiederum wissen wir, dass sie schon im Blut zirkulieren, wenn der Tumor noch so klein ist, dass er selbst im MRT nicht zu erkennen wäre – schon ab einer Größe von nur 1 oder 2 Millimetern. Stand der Forschung ist außerdem, dass tCEC nur dann auftreten, wenn der Krebs tatsächlich bösartig ist und behandelt werden muss. Das ist wichtig, weil nicht alle Krebse direkt behandelt werden müssen.

Warum sind andere nicht schon auf die Idee gekommen, im Blut nach tCEC zu suchen?
Auch diese Idee ist eigentlich nicht neu – mit viel Technik und Geduld wurde die Existenz von tCEC schon mehrfach nachgewiesen. Das Problem war bislang, das Ganze auch in der Praxis umzusetzen, da tCEC normalen Endothelzellen zum Verwechseln ähnlich sehen. Dazu kommt, dass pro tCEC im Durchschnitt fünf Milliarden gesunde Zellen im Blut zirkulieren. Das heißt es ist 35-mal wahrscheinlicher, sechs Richtige plus Superzahl im Lotto zu tippen, als eine dieser Zellen in einer 10ml Blutprobe zu entdecken.

Wie also findet man sie dann?
Indem man den Spieß umdreht. Anstatt die Nadel im Heuhaufen zu suchen, haben wir es geschafft, schrittweise den Heuhaufen zu entfernen. Zuerst entfernen wir die roten Blutkörperchen, in dem wir sie chemisch aufbrechen und dann in der Zentrifuge von den restlichen Blutbestandteilen trennen. Dann versetzen wir die weißen Blutkörperchen mit magnetischen Nanopartikeln, bevor wir die Probe mit hoher Geschwindigkeit durch ein Magnetfeld leiten. In diesem Schritt werden mehr als 99 Prozent der weißen Blutkörperchen schonend von den restlichen Blutpartikeln getrennt, ohne dass tCEC verloren gehen. Danach fixieren wir die verbliebene Probe auf einem handelsüblichen Objektträger und versetzen sie mit einer Reihe von Antikörpern, die es uns ermöglicht, bestimmte Zellcharakteristika unter dem Mikroskop sichtbar zu machen. 

Was ist daran neu?
Der gesamte Prozess, von A bis Z. Im ersten Schritt besteht zum Beispiel das Risiko, dass die seltenen tCEC im Verbund mit den gesunden Zellen aussortiert werden. Man muss also eine ganze Reihe von chemischen und physikalischen Prozessen so optimieren, dass am Ende möglichst viele gesunde Blutbestandteile entfernt werden, und möglichst viele atypische Zellen übrig bleiben. Die Technologie, die wir dazu entwickelt haben, ist heute weltweit patentiert und auch für sich genommen schon hochinteressant.
Eine zweite Herausforderung ist es, die Zellen auf handelsüblichen Objektträgern zu fixieren, ohne sie strukturell zu beschädigen – das erleichtert am Ende die Umsetzung in der Praxis. Wir haben das Problem gelöst, indem wir die Fixierung bei genau bestimmten Temperaturen – teilweise weit unterhalb des Gefrierpunktes – durchführen. Auch diese Technologie ist weltweit patentiert.
Die anschließende Färbung der Probe mit bestimmten Antikörpern verläuft übrigens auch in Minustemperaturen, und auch hier mussten wir unsere eigene Lösung entwickeln, da es bislang nie möglich war, mehr als drei Antikörper routinemäßig zu exponieren, ohne ungewünschte Nebeneffekte zu erzeugen. Wir können heute problemlos bis zu neun Antikörper gleichzeitig anwenden, und die Probe sogar nachfärben. Auch dieser Prozess ist weltweit einzigartig – und entsprechend patentiert.

Warum ist es so wichtig, so viele Antikörper auf einmal einsetzen zu können?
Man kann sich die Färbung mit Antikörpern wie eine mathematische Formel vorstellen. Jeder Antikörper hilft uns, eine Variable zu bestimmen. Normalerweise hatte diese Gleichung bisher drei Variablen. Bei tCEC hingegen sind es deutlich mehr Unbekannte, daher muss man entsprechend viele Antikörper anwenden, um eine Lösung zu finden. In der pathologischen Routine war das bislang nicht möglich.

Und welche Rolle spielt Künstliche Intelligenz (KI) in diesem Zusammenhang?
Am Ende des Prozesses kommt die auf dem Objektträger fixierte und gefärbte Probe unter das Mikroskop, wo sie auf tCEC untersucht wird. Normalerweise wird dieser Schritt manuell durchgeführt. Mittelfristig ist es allerdings unser Ziel, die Probe an dieser Stelle zu digitalisieren und auf atypische Zellen hin „vor zu untersuchen“. Das ist möglich, weil wir die Zellen während der Fixierung und Färbung nicht beschädigen – sie erhalten also ihre ursprüngliche Gestalt und Form. Daran kann unsere KI dann Krebszellen von normalen Zellen unterscheiden, und so die Arbeit des Pathologen vereinfachen.

Das alles klingt nach viel Arbeit…
Das war es auch, ist es jetzt aber nicht mehr – zumindest nicht für das Laborteam, das den Test durchführt. Für uns war es immer wichtig, dass sich der Prozess ohne großen technischen Aufwand oder langwierige Fortbildungen in die pathologische Praxis integrieren lässt, denn Pathologielabore gibt es überall auf der Welt, und man darf nicht vergessen, daß es schlußendlich einzig und allein die Pathologen sind, die Krebs diagnostizieren, ohne Ausnahme! Daher auch der Fokus auf die Erhaltung und Visualisierung der Krebszelle selbst – sie hilft es dem Pathologen, eine klare Diagnose zu stellen. In unserem Fall könnte man die Zelle sogar noch weiterverwenden, etwa für eine DNA-Analyse. Die Arbeit haben wir uns also schon im Vorfeld gemacht, damit sich die am Ende alles auf die Praxisanwendung konzentrieren kann.

Das klingt beinahe zu gut, um wahr zu sein. Es geht also um eine spezielle, extrem seltene Zellart, die uns Krebs im Frühstadium erkennen lässt und dazu quasi automatisch Rückschluss auf die Bösartigkeit des Tumors gibt. All das in einem Paket, das man weltweit ohne Aufwand umsetzen kann. Wo ist der Haken?
Zuerst einmal sind unsere Ressourcen als Startup natürlich begrenzt, daher arbeiten wir eine Krebsart nach der anderen ab. Im Moment ist die tCEC-Erkennung nur bei Prostatapatienten möglich. Im Hintergrund laufen sehr erfolgreiche Studien, tCEC auch anderen Krebsarten zuzuordnen, aber die Optimierung wird noch einige Zeit in Anspruch nehmen. Jede neue Indikation muss dann natürlich entsprechende klinische Testreihen durchlaufen, bevor sie am Ende zugelassen wird. Diese Testreihen müssen dann unter Umständen regional noch einmal wiederholt werden. Wir arbeiten, so schnell wir können.

Wie weit sind die ersten Testreihen denn fortgeschritten?
Die Ergebnisse unserer ersten großen klinischen Studie an Prostatapatienten sind im August 2019 veröffentlicht worden. Sie haben gezeigt, dass unsere tCEC-Technologie mehr als 70 Prozent der Prostatabiopsien ersetzen könnte, ohne Patienten irgendwelchen Risiken auszusetzen. Die Prostatabiopsie ist in diesem Bereich immer noch der Goldstandard, obwohl sie hochgradig fehleranfällig ist. Eine ähnliche Studie wird derzeit in Singapur wiederholt, um noch mehr Datenmaterial zu sammeln. Außerdem läuft in Thailand noch eine breiter und länger angelegte Längsschnittstudie mit 1.000 Patienten.

Heißt das also, dass der erste Test bald marktreif ist?
Ja. Im Moment bieten wir unseren Prostatakrebstest über unser international zertifiziertes Labor in Thailand an, ab Ende 2020 voraussichtlich dann auch in Singapur. Wir hoffen dann, ihn umgehend auch in Europa anbieten zu können. Andere Krebstests und Märkte werden in den kommenden Jahren folgen.

Warum eigentlich Thailand?
Das hat persönliche Gründe. Ich bin in Deutschland als Sohn einer deutschen Mutter und eines thai-stämmigen Vaters aufgewachsen, und habe nach dem Studium der Medizin mit Unterstützung der deutschen Forschungsgesellschaft in Bangkok zur Malaria geforscht. Daraus ist 2010 dann die Idee zu X-ZELL entstanden. Seit 2015 spezialisieren wir uns nun die Krebsfrüherkennung mit Hilfe von tCEC. 2018 ist unsere Zentrale dann nach Singapur umgezogen, um unser Wachstum zu beschleunigen. Gleichzeitig lehre ich auch noch an der Mahidol Universität, der Wiege der medizinisch-wissenschaftlichen Forschung Thailands in Bangkok.

Aber warum nicht gleich in’s Silicon Valley?
Zuerst muss ich sagen, dass wir im Valley sehr gut vernetzt sind. Paul Buchheit, der Erfinder des Emaildienstes Gmail, ist zum Beispiel einer unseren ersten Investoren gewesen. Die Wachstumsmärkte der nähesten Zukunft allerdings liegen in Asien, und dieses Momentum nutzen wir natürlich entsprechend, wenn wir schon einmal hier sind. Außerdem muss man sagen, dass Singapur heute der perfekte Ort, um ein Startup aufzubauen – sowohl mit Sicht auf die medizinisch-technische Infrastruktur und den Arbeitsmarkt, als auch die Startup-Szene insgesamt. Dazu kommt, dass uns die Arbeit in Südostasien lehrt, Lösungen nicht zu verkomplizieren – wir möchten sie allen Menschen zugänglich machen, nicht nur der ersten Welt. Das alles macht die Region extrem attraktiv.

Aus Asien heraus nehmen Sie also jetzt Ihre Heimat Deutschland als den nächsten strategischen Zielmarkt ins Visier. Wie genau sieht die Zukunft für Sie aus?
Regional stehen Deutschland und Zentraleuropa in den nächsten zwei Jahren im Fokus, neben Singapur und der ASEAN Region. Unser Ziel ist zunächst,  Wissenschaftler für unsere Plattform-Technologie zu begeistern und neue Partnerschaften auszubauen. Darauf aufbauend können wir dann hoffentlich bald auch in Deutschland und Europa entsprechende Studien aufsetzen, die uns helfen, unsere Tests auch hier zu validieren und anbieten zu können. In Sachen Forschung & Entwicklung steht natürlich vor allem die Entwicklung von neuen Früherkennungstests für andere Krebsarten im Vordergrund. Die ersten Testreihen dazu waren bereits so erfolgreich, dass wir sie nutzen können, um eine digitale Datenbank im Blut zirkulierender, atypischer Zellen aufzubauen – den X-ZELL „Cloud Atlas“. Dieser wird in Zukunft dann die Grundlage für einen allgemeinen Krebsfrühtest bilden, bei dem wir das Blut nicht auf spezifische Krebse untersuchen, sondern nur noch atypische Zellen im weiteren Sinne zum Ziel nehmen. Für die Vordiagnose werden diese dann digital mit dem Cloud Atlas abgeglichen.
Das Ganze bedingt mittelfristig natürlich auch die Fertigstellung und Erprobung der digitalen Module, die die Bilderfassung und Analyse steuern. Es gibt also noch viel zu tun

Media Contact:
Sebastian Grote
Head of Strategy, Marketing & Communications
+65 9630 0706
sebastian.g@x-zell.com

Hintergrund: Dr. Sebastian Bhakdi
Aufgewachsen im hessischen Marburg, zog es Sebastian Bhakdi 1993 zum Studium nach Freiburg, wo er 2000 die Approbation zum Arzt erlangte und 2001 mit dem Prädikat „magna cum laude” promovierte. Es folgte ein Postgraduate-Studium in Internationaler Gesundheit und Tropenmedizin an der Autonomen Universität Barcelona, bevor ihn die Deutsche Forschungsgesellschaft 2006 mit einem Forschungsstipendium nach Thailand entsandte. Hier, in der Heimat seines Vaters, entwickelte der passionierte Flötenspieler und inzwischen dreifache Vater eine neue, effizientere Methode, mit Malaria infizierte Zellen aus kleinen Blutproben zu isolieren. Die Technologie erwies sich als so leistungsfähig, dass Dr. Bhakdi sie bald danach auch auf das Blut von Krebspatienten anwendete – mit Erfolg. „Wir wussten es damals noch nicht, aber wir hatten zum ersten Mal tumor-assoziierte, zirkulierende Endothelzellen, tCEC, auf Objektträgern und mit vollständig erhaltener Morphologie isoliert,“ erinnert er sich. „Um zu bestimmen, was wir da gefunden hatten, mussten wir zuerst noch die passenden Technologien erfinden. Daraus ist dann nach und nach X-ZELL entstanden, wie man es heute kennt.“ Heute lebt Dr. Bhakdi in Singapur, wo auch die X-ZELL Firmenzentrale beheimatet ist. Das Gros der Forschungs- und Entwicklungsarbeit der Firma findet jedoch noch immer im Norden Bangkoks statt, wo X-ZELL eines der modernsten Zellanalyse-Labore Thailands betreibt. Seit 2016 unterhält X-ZELL auch eine Niederlassung in den USA. In Deutschland ist die Firma durch Unternehmer Heinz Hildebrand  vertreten, der hier als offizieller Markenbotschafter fungiert.

Hintergrund: Plattform-Technologie
Auf der Suche nach einer neuen, schmerzfreien Methode der Krebsfrüherkennung, die sich nahtlos in die pathologische Routine einfügt und damit rund um die Welt Anwendung finden kann, ist X-ZELL 2019 eine kleine Sensation gelungen. Als Teil der Technologieplattform, die das international erfahrene Team zur Identifikation von Krebszellen im Blut entwickelt hat, hat es zugleich auch den Prozess der Immunfluoreszenzfärbung neu erfunden. Wo die Obergrenze lange bei drei parallel aufgebrachten Antikörpern lag, macht X-ZELLs zweiteilige Cryoimmunostaining™ Suite die simultane Anwendung von neun Antikörpern möglich. Damit hat es auf einen Streich eines der leistungsstärksten Zytologie-Instrumente der Welt erschaffen und so viel internationale Aufmerksamkeit erzeugt, dass die Cryoimmunostaining™ Suite nun auch separat angeboten wird. Das erste System ging an in die Universität Mainz, wo es heute in der Hautkrebsforschung eingesetzt wird.

Hintergrund: Kooperationen
In Singapur arbeitet X-ZELL eng mit der staatlichen Agentur für Wissenschaft, Technik und Forschung (A*STAR) und dem darunter angesiedelten Diagnostics Development (DxD) Hub zusammen, einer Arbeitsgruppe, die sich auf die Erprobung und anschließende Markteinführung erfolgversprechender wissenschaftlicher Ideen spezialisiert hat. Zusammen mit dem Singapore General Hospital und dem National University Hospital führen X-ZELL und DxD derzeit eine neue Prostatakrebsstudie durch, die den tCEC-Test der Firma noch 2020 zur Marktreife bringen soll. Die Studien in Thailand wurden in Teilen von der Thailändischen Forschungsgemeinschaft kofinanziert und am ältesten und größten Krankenhaus Thailands durchgeführt, dem Siriraj Hospital der Mahidol Universität.